近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所蔣焱熠團(tuán)隊(duì)與南加州大學(xué)De-Chen Lin團(tuán)隊(duì)合作研究發(fā)現(xiàn)，鱗癌中的主轉(zhuǎn)錄因子TP63通過抑制IFNγ-STAT1信號(hào)通路，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸。在小鼠體內(nèi)模型中，下調(diào)TP63表達(dá)，顯著增強(qiáng)了PD-1抗體的抗腫瘤免疫療效。新進(jìn)展發(fā)表在Nature Communications?上。

鱗狀細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱“鱗癌”）是一種常見的侵襲性惡性腫瘤，目前臨床治療仍缺少有效的靶向治療方法。近年來(lái)，免疫療法特別是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，已在鱗癌患者中取得了顯著的療效。然而，僅有少數(shù)鱗癌患者（~20-40%）從中受益。特別是表現(xiàn)為“免疫冷”表型的患者，對(duì)ICB療法不響應(yīng)或復(fù)發(fā)。因此，深入了解鱗癌的免疫逃逸機(jī)制，將有助于開發(fā)免疫療效響應(yīng)性分子標(biāo)志物和潛在的免疫治療增效策略。

研究人員通過深入分析鱗癌患者樣本、癌細(xì)胞系及TP63敲降后的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，觀察到TP63的表達(dá)對(duì)干擾素-γ/α（IFNγ/α）等免疫信號(hào)通路產(chǎn)生了明顯的抑制作用。在進(jìn)一步的研究中，利用小鼠模型、單細(xì)胞RNA測(cè)序及體外共培養(yǎng)技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)降低TP63的表達(dá)能顯著增加CD8+ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)，并強(qiáng)化這些細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。同時(shí)，臨床研究數(shù)據(jù)也顯示，TP63的表達(dá)水平與CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化程度呈負(fù)相關(guān)。

值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)下調(diào)TP63可以顯著提升PD-1抗體在抗腫瘤免疫治療中的效果。通過綜合運(yùn)用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和生物化學(xué)方法，研究人員揭示了TP63與STAT1之間存在一種相互抑制的調(diào)控機(jī)制。這種機(jī)制通過共同調(diào)節(jié)各自的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子在轉(zhuǎn)錄水平上實(shí)現(xiàn)相互抑制，二者的相對(duì)表達(dá)量作為IFNγ信號(hào)通路的“開關(guān)”，調(diào)控下游干擾素刺激基因的表達(dá)，進(jìn)而影響CD8+ T細(xì)胞的活性和鱗癌腫瘤的免疫響應(yīng)。

這項(xiàng)研究不僅揭示了TP63在促進(jìn)鱗癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視中的重要作用，還提出了一個(gè)潛在的免疫治療增效策略。未來(lái)，TP63的表達(dá)水平有可能成為預(yù)測(cè)鱗癌免疫治療效果的生物標(biāo)志物，而抑制TP63則可能是一種將“免疫冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖邿帷蹦[瘤的有效方法，通過靶向TP63/STAT1/IFNγ軸，有望增強(qiáng)鱗癌患者的ICB免疫治療療效。

中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院副研究員蔣遠(yuǎn)、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院副研究員鄭悅媛、中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院項(xiàng)目研究員張遠(yuǎn)偉和博士生孔帥為論文的并列第一作者；中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)院研究員蔣焱熠和南加州大學(xué)終身助理教授De-Chen Lin為該論文的并列通訊作者。錫達(dá)爾西奈醫(yī)學(xué)中心的H. Phillip Koeffler教授和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院王明榮教授團(tuán)隊(duì)為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金、分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題、DeGregorio Family Foundation和合肥物質(zhì)院院長(zhǎng)基金的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46785-9

TP63抑制鱗癌免疫應(yīng)答的模式圖